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微生物所在流感病毒与宿主互作研究中获新进展

发布时间:2020-03-23 14:26:56 阅读: 来源:垂钓伞厂家

流感是最重要的传染病之一,不但严重威逼人类健康,而且给畜牧业生产造成重大损失。但是,流感病毒的致病机理仍不完全清楚。流感病毒感染宿主的进程中,一方面宿主利用本身防御系统抵抗病毒的入侵,另一方面流感病毒采取多种机制回避宿主的防御,并劫持宿主的细胞机器来完成其复制进程。近日,中国科学院微生物研究所研究员陈吉龙领导的研究组在流感病毒与宿主相互作用研究中获得新成果:继先前发现长链非编码RNA NRAV在抗病毒天然免疫应对中的调控作用后(Cell Host & Microbe, 2014; 16(5):616-626),该研究组最近发现,一类名为Vault RNA(vtRNA)的宿主小非编码RNA在流感病毒感染和复制进程中发挥关键性作用。

vtRNA是一类存在于vault核糖核蛋白复合体(vault ribonucleoprotein particles)中的非编码RNA。迄今为止,人类细胞中发现4种vtRNAs:vtRNA1-1、vtRNA1-2、vtRNA1-3和vtRNA2-1,它们由RNA聚合酶III合成,含有高度守旧的II型内部启动子元件boxA和boxB序列。且在小鼠、大鼠等物种中,都表达相应的vtRNA。前人研究表明vtRNA与细胞耐药性和细胞凋亡相干,而vtRNA的其它功能所知甚少。

陈吉龙领导的研究组通过cDNA芯片等分析发现,流感病毒感染显著上调了宿主细胞内vtRNA家族的表达水平(图1)。进一步通过一系列实验,在流感病毒感染的A549细胞和小鼠肺组织中分别证实了病毒NS1蛋白引诱了vtRNA的高表达。深入的功能研究发现,宿主细胞中vtRNA的表达水平对病毒复制有深入影响,当vtRNA表达遭到人为敲低后,流感病毒的复制能力显著下落,反之,外源过表达vtRNA能够增进流感病毒的复制。该研究通过小鼠模型攻毒实验进一步证实了vtRNA对病毒复制的增进作用。动物病理分析显示,对比组小鼠在病毒感染后肺组织毛细血管扩大充血并伴随明显出血、水肿,病变明显;相比之下,病毒感染vtRNA敲低表达的小鼠,症状显著减轻(图2)。深入的机制研究表明,流感病毒通过其NS1蛋白引诱宿主vtRNA表达并利用vtRNA抑制抗病毒蛋白PKR的活化,从而抑制了PKR介导的宿主保护性免疫,增进了病毒的复制。该研究首次揭露了病毒蛋白NS1对PKR的抑制作用依赖于vtRNA的引诱表达,提出了一种崭新的作用机制。该项成果于10月20日在国际重要学术期刊Nucleic Acids Research上在线发表(Nucleic Acids Research, 2015; doi: 10.1093/nar/gkv1078)。

以上研究取得国家“973”计划项目、国家科技重大专项基金、国家自然科学基金等资助。

图1:流感病毒感染后vtRNA家族表达上调(芯片检测)

图2:流感病毒(WSN)感染后小鼠组织病理变化情况。ASO-GFP:对比小鼠;ASO-mvtRNA:干扰vtRNA表达的小鼠。

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